miércoles, 18 de abril de 2018

TRATAMIENTO ORTOMOLECULAR PARA PROCESOS INFLAMATORIOS


La inflamación crónica, excesiva e incontrolada contribuye a una gran variedad de enfermedades. El ácido eicosapentaenoico (EPA) y el ácido docosahexaenoico (DHA) son ácidos grasos n-3 capaces de inhibir parcialmente muchos aspectos de la inflamación, incluida la quimiotaxis de los leucocitos, la expresión de la molécula de adhesión y las interacciones leucocito-adhesión endotelial, producción de eicosanoides como prostaglandinas y leucotrienos a partir del ácido araquidónico (AA).
Los ácidos grasos n-6 y n-3 son componentes importantes de los fosfolípidos de membrana, donde se encuentran comúnmente en la posición sn-2. El ácido linoleico,  EPA y DHA son constituyentes comunes de la membrana celular. La cantidad de cada tipo de ácido graso varía según el proceso metabólico, el tipo de célula/tejido y la naturaleza de los fosfolípidos presentes, ya que los diferentes tipos de fosfolípidos tienen diferentes composiciones de ácidos grasos. 
En la mayoría de los tipos de células, AA es el ácido graso más frecuentemente presente. Por ejemplo, en células mononucleares tomadas de la sangre de voluntarios sanos de ácido linoleico, DGLA, AA, EPA y DHA fueron 10%, 2%, 20%, 0.5% y 2.5% del total de los ácidos grasos. El AA proporciona un vínculo directo con la inflamación, ya que AA liberado de los fosfolípidos de la membrana es sustrato para las enzimas ciclooxigenasa (COX), lipoxigenasa (LOX) y citocromo P450 los cuales liberan diferentes eicosanoides (Figura 1). Los eicosanoides son importantes reguladores y mediadores de procesos inflamatorios e incluyen prostaglandinas (PG), tromboxanos (TX) y leucotrienos (LT). Muchas terapias farmacológicas antiinflamatorias, como los antiinflamatorios no esteroideos(AINE) y los inhibidores de la COX, se dirigen al metabolismo de AA, lo que indica la relación íntima del metabolismo del AA con procesos inflamatorios.

El aumento de la ingesta de EPA y DHA a partir de complementos a base de aceites marinos da como resultado un mayor contenido de estos en los fosfolípidos de las células involucradas en la inflamación. Este aumento depende del tiempo y de la dosis que se toman los complementos. La incorporación de EPA y DHA es en parte a expensas del AA, lo que resulta en una menor disponibilidad del sustrato habitual para la síntesis de los eicosanoides. Varios estudios en animales han demostrado que la producción de eicosanoides derivados del AA como el PGE2 disminuye por una alimentación/ suplementación rica en EPA y/o DHA.
El EPA también es un sustrato para las enzimas COX, LOX y del CYP P450 que producen eicosanoides. El metabolismo del EPA es análogo al que se muestra para el AA. Sin embargo, los mediadores producidos a partir del EPA tienen una estructura diferente de los producidos a partir del AA, y esta diferencia estructural entre el AA y los eicosanoides derivados del EPA hace que este último sea biológicamente menos potente. Las resolvinas reducen la inflamación y protegen a los animales de experimentación en modelos de enfermedades inflamatorias que incluyen artritis, colitis y asma.
Varios estudios también han demostrado que el EPA y el DHA disminuyen la producción de citoquinas proinflamatorias en respuesta a los LPS (lipopolisacáridos). Algunos estudios reportan que el EPA y el DHA aumentan la concentración de la citocina antiinflamatoria IL-10. Otros estudios que administran EPA y DHA como complementos alimenticios a voluntarios humanos sanos, han informado una disminución en la producción de TNF, IL-1β e IL-6 en monocitos o células mononucleares estimulados por LPS, aunque no todos los estudios informan de este efecto. Algunos de los estudios que no muestran un efecto de los ácidos grasos n-3 en la producción de citoquinas han proporcionado dosis <2 g de EPA + DHA por día, que puede ser una dosis insuficiente.

Los ácidos graos n-3 tienen un efecto sobre las vías de señalización que controlan la expresión génica en las células inflamatorias. El NF-κB es uno de los principales factores de transcripción implicados en la regulación al alza de los genes que codifican proteínas implicadas en la inflamación, incluidas muchas citoquinas, moléculas de adhesión y COX-2. Como se describió anteriormente, el EPA y el DHA disminuyen la expresión de la superficie celular de las moléculas de adhesión y la producción de citoquinas inflamatorias y metabolitos del COX-2. Un mecanismo común para explicar estos efectos sería un impacto en el sistema NF-κB. De acuerdo con esto, el EPA o el aceite de pescado disminuyen la activación de NF-κB inducida por LPS en monocitos humanos, y esto se asocia con una disminución de la fosforilación de IκB. Del mismo modo, el DHA reduce la activación del NF-κBen respuesta al LPS en macrófagos y células dendríticas, un efecto que involucra la disminución de la fosforilación de IκB.

 Efectos antiinflamatorios de los ácidos grasos omega-3 en las enfermedades humanas
Artritis reumatoide (AR)La expresión de enzimas COX aumenta en la membrana sinovial de pacientes con AR, y el líquido sinovial de estos pacientes contiene altos niveles de eicosanoides y citoquinas proinflamatorias. Los pacientes con AR son tratados con AINE que inhiben el metabolismo COX del AA, lo que indica la importancia de los eicosanoides en la enfermedad. Los ensayos controlados aleatorios de suplementos de ácidos grasos n-3 reportan mejoras, incluida la duración de la rigidez matutina, número de articulaciones sensibles o hinchadas, dolor en las articulaciones, tiempo de fatiga, fuerza de agarre y uso de AINEs. Los metanálisis de los ensayos de suplementos de ácidos grasos  n-3 en la AR identificaron un recuento reducido de articulaciones sensibles y rigidez matinal y una disminución del dolor articular evaluado por el paciente, la duración de la rigidez matutina, cantidad de articulaciones dolorosas y/o sensibles, y uso de AINE. Por lo tanto, existe una evidencia bastante sólida de la eficacia de EPA + DHA en la AR.
Rotura de la placa de ateromaEl EPA y el DHA pueden estabilizar las placas ateroscleróticas disminuyendo la infiltración de células inflamatorias en las placas y/o disminuyendo la actividad de esas células una vez en la placa. Un estudio en pacientes en espera de extirpación quirúrgica de placas de la arteria carótida mostró que la suplementación con EPA y el DHA, hace que estos ácidos grasos se incorporen en las placas y que esta incorporación se asocia con menos macrófagos en la placa y con cambios estructurales compatibles con una mayor estabilidad. Un segundo estudio demostró que un mayor contenido de EPA de la placa se asocia con una menor inflamación de la placa y menos inestabilidad. El aumento de la estabilidad de la placa con AGPI n-3 podría explicar menos eventos cardiovasculares y una menor mortalidad por enfermedad cardiovascular.

Enfermedad crítica y/o sepsisLos pacientes enfermos críticos y/o sepsis muestran una mayor activación de NF-κB en las células mononucleares sanguíneas y concentraciones circulantes elevadas de citoquinas inflamatorias, el último es predictivo de mortalidad, estableciendo un vínculo directo entre la inflamación y el resultado adverso. Los pacientes sépticos que recibieron aceite de pescado intravenoso mostraron una IL-6 circulante más baja, un mejor intercambio de gases y una estancia hospitalaria más corta que los observados en el grupo de control. Los metanálisis de estudios de aceite de pescado intravenoso en pacientes críticos son generalmente de apoyo, aunque hay algunas inconsistencias. En un metanálisis, se concluyó que las emulsiones de lípidos que contienen aceite de pescado pueden asociarse con una reducción de las infecciones y también podrían asociarse con una reducción en la duración de la ventilación y la duración de la hospitalización.
La inflamación excesiva e incontrolada contribuye a una gran variedad de enfermedades humanas, más allá de las 3 mostradas anteriormente. Implica a una multitud de diferentes  tipos de células, mediadores químicos e interacciones. El EPA y DHA son los principales ácidos grasos n-3 encontrados en suplementos de aceite de pescado y en el mismo pescado. Existe evidencia sustancial de que estos ácidos grasos son capaces de inhibir parcialmente muchos aspectos de la inflamación, la expresión de la molécula de adhesión, producción de eicosanoides como PG y LT del AA y producción de citoquinas inflamatorias como TNF-α e IL-1β. La dosis, tiempo y calidad del aceite de pescado es básico para obtener dichos beneficios.

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